肺癌靶向治疗有哪些新突破？| ASCO最新资讯
本期提要
NSCLC靶向治疗：
ALTER-L004研究：安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期患者安全有效
三代EGFR-TKI——Nazartinib一线治疗晚期NSCLC有效且安全
19外显子缺失的长度不影响TKI的疗效
国产三代EGFR-TKI——艾氟替尼后线治疗T790M突变的晚期NSCLC患者安全有效
达拉非尼联合曲美替尼为BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者带来持续获益
NSCLC免疫治疗：
KEYNOTE-189研究最终OS数据：联合帕博利珠单抗为晚期非鳞癌患者带来持续获益
SCLC：
安罗替尼一线联合化疗可以为广泛期小细胞肺癌患者带来获益
NSCLC靶向治疗
1、ALTER-L004研究：安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期患者安全有效
来自我国天津医科大学肿瘤医院的黄鼎智教授等报告了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究数据，结果显示，这一治疗策略显示了令人鼓舞的疗效且安全性可管理。（摘要号：9573）
这项多中心、前瞻性、单臂II期临床研究共纳入35例初治且携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，符合入组标准的患者接受标准剂量的埃克替尼及安罗替尼治疗，主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点为总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。
结果显示，经过中位6.01个月的随访后，30例患者可以评估疗效，ORR和DCR分别为59%和88%。分别有67%的19del和53%的21L858R突变的患者获得客观缓解。18例患者携带PIK3CA、AKT1、TP53、RB1或PTEN等突变，这部分患者的ORR为72%。、
97%的患者出现任何级别不良反应。最常见3度不良反应为高血压（17%）、高甘油三酯血症（6%），腹泻、高尿酸血症及手足综合征均为3%；6%的患者出现4度高甘油三酯血症，3例患者调整了治疗剂量。
该研究结果显示，针对携带EGFR敏感突变的患者，安罗替尼联合埃克替尼的治疗策略显示了具有前景的疗效和可管理的安全性。
2、三代EGFR-TKI——Nazartinib一线治疗晚期NSCLC有效且安全
来自新加坡国家癌症中心的Daniel Shao-Weng Tan等人报告了新型三代EGFR-TKI抑制剂——Nazartinib一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性，结果显示，Nazartinib的中位PFS达到18个月，安全性可管理。（摘要号：9574）
这项单臂II期临床研究共纳入45例初治IIIB/IV期NSCLC患者，均携带EGFR敏感突变，入组患者接受150mg，每日一次的治疗剂量，研究允许无症状的脑转移患者入组。主要终点为独立评审委员会评估的ORR，次要终点为DCR、缓解持续时间（DoR）、至缓解出现时间、PFS、OS及安全性。
患者中位年龄64岁，40%的患者基线存在脑转移，分别有56%、40%和4%的患者携带19del、21L858R及其他突变，中位随访时间为25个月。独立评审委员会评估的ORR、DCR和OS分别为69%、18.0个月和未达到。基线有脑转移患者的ORR、DCR和PFS分别为67%、100%和17.0个月。3度及以上不良反应发生率分别为皮疹（11%）、脂肪酶升高（11%）。
该研究结果显示，Nazartinib一线治疗晚期NSCLC患者，包括有脑转移的患者具有良好的前景，安全性可管理。
3、19外显子缺失的长度不影响TKI的疗效
来自加利福尼亚大学的Sai-Hong Ignatius Ou等人发现，尽管EGFR第19外显子缺失有不同的类型，但是，不同的缺失类型并不影响患者接受TKI的治疗效果。（摘要号：9591）
这项多中心回顾性研究共筛选了6577例患者并发现336例携带19del的患者，通过二代测序的方法分析患者19del的长度及合并突变等信息，并回顾性收集患者治疗信息。
研究发现，E746_A750del是最常见的突变类型，占比为72%，其他类型占比28%，E746_A750del的患者女性占比更多，两组合并突变的种类及比例均衡可比，接受TKI治疗的比例分别为：奥希替尼：43% vs. 41%，厄洛替尼：30% vs 37%，阿法替尼：24% vs 22%，吉非替尼：3% vs 0%。
两组的中位PFS均为10.6个月（HR=0.73，95%CI 0.41-1.28），中位OS分别为29.2个月和24.9个月（HR=0.64，95%CI 0.32- 1.29）。
该研究认为，EGFR第19外显子缺失的长度不会显著影响一线EGFR-TKI治疗的效果。
4、国产三代EGFR-TKI——艾氟替尼后线治疗T790M突变的晚期NSCLC患者安全有效
来自国家癌症中心的石远凯教授在今年ASCO年会上公布了艾氟替尼治疗T790M突变阳性患者的疗效及安全性。结果发现，艾氟替尼治疗这部分患者的PFS达到7.6个月。（摘要号：9602）
这项多中心、前瞻性的单臂IIb期临床研究共纳入220例既往经过一代/二代EGFR-TKI治疗的、携带T790M突变阳性患者。符合入组标准的患者接受80mg，每日一次的艾氟替尼治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点为DCR、DoR、PFS、OS及安全性。
结果显示，患者中位年龄为61岁，96.4%的患者有远处转移，ORR为73.6% （95%CI 67.3–79.3），6周及12周的DCR分别为87.3% （95%CI 82.1-91.4）和82.3% （95%CI 76.6-87.1），中位PFS为7.6个月（95%CI 7.0–NA），中位OS和DoR未达到。95%的患者出现任何级别不良反应。19.1%的患者出现3度及以上不良反应。
研究显示，艾氟替尼作为国产新型三代EGFR-TKI治疗T790M突变的患者有良好的疗效和可接受的不良反应。
5、达拉非尼联合曲美替尼为BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者带来持续获益
来自法国的古斯塔夫鲁西中心的David Planchard教授发现，达拉非尼联合曲美替尼可以为BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者带来持续的OS获益。（摘要号：9593）
这项开放标签的多中心III期临床研究分别纳入36例初治和57例经治携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，接受达拉非尼150mg，每日两次联合曲美替尼2mg，每日一次的治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、DoR、OS及安全性。
至2019年6月22日，初治组和经治组的中位随访时间分别为16.3个月和16.6个月。初治组和经治组的ORR分别为63.9%（95%CI 46.2-79.2）和68.4%（95%CI 54.8-80.1），中位PFS分别为10.2个月（95%CI 7.0-14.5个月）和9.8个月（95%CI 6.9-16.7个月），中位OS分别为17.3个月（95%CI 12.3-40.2个月）和18.2个月（95%CI 14.3-28.6个月）。有合并突变，尤其是PI3K突变的患者，PFS和OS有更差的趋势。安全性与既往报告的一致。
本研究显示，不管一线还是后线，对于携带BRAF V600E突变的患者，基于达拉非尼联合曲美替尼可以给患者带来持续获益。
NSCLC免疫治疗
6、KEYNOTE-189研究最终OS数据：联合帕博利珠单抗为晚期非鳞癌患者带来持续获益
来自西班牙的拉斯帕尔马斯等报告了KEYNOTE-189研究的最终OS数据。结果显示，培美曲塞联合铂类药物的基础上进一步联合帕博利珠单抗的OS为22.0个月，优于单纯化疗组10.6个月的OS。（摘要号：9582）
符合入组标准的患者按照2:1的比例接受帕博利珠单抗（200mg，每3周一次）或安慰剂治疗，安慰剂组患者进展后可以交叉接受帕博利珠单抗治疗。研究设定PFS和OS为共同主要研究终点，ORR为次要研究终点，PFS2为探索性终点。
中位随访时间为31.0个月，84例患者交叉到帕博利珠单抗治疗组，联合帕博利珠单抗治疗的中位OS为22.0个月（95%CI 19.5–24.5个月），优于单纯化疗的10.6个月（95%CI 8.7–13.6个月, HR=0.56, 95%CI 0.46–0.69），两组的PFS分别为9.0个月（95%CI 8.1–10.4个月）和4.9个月（95%CI 4.7–5.5个月, HR=0.49, 95%CI 0.41–0.59）。2年OS率分别为45.7% vs. 27.3%，2年PFS率分别为22.0% vs. 3.4%，ORR分别为48.3% vs.19.9%。56例患者接受了完整的35周期治疗，ORR为85.7%，中位OS未达到。分别有72.1%和66.8%的患者出现3度及以上不良反应。
该研究显示，帕博利珠单抗联合化疗可以给患者带来持续的OS、PFS获益，安全性可管理。
SCLC
7、安罗替尼一线联合化疗可以为广泛期小细胞肺癌患者带来获益
来自湘雅医院的邓彭博教授等人的研究发现，在标准化疗的基础上联合安罗替尼可以给广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者带来获益且不良反应可耐受。（摘要号：9066）
这项单臂、II期临床研究共纳入27例患者，所有患者均为ED-SCLC且既往未接受过任何治疗，符合入组标准的患者接受4-6周期标准剂量的化疗联合安罗替尼治疗，随后接受安罗替尼的维持治疗。研究设定ORR和PFS为双终点。
研究发现，27例患者中位年龄为62岁，93%为男性，ORR为77.78%，中位PFS达到9.61个月（ 95%Cl 7.80-11.42），DCR为96.3%，3度及以上不良反应包括中性粒细胞减少（22%）、淋巴细胞减少（11%）、手足综合征（15%）、恶心、黏膜炎、水肿、厌食、疲乏及口腔干燥的比例均为4%，未出现5级不良反应。
研究认为，在标准化疗的基础上联合安罗替尼耐受性良好，且可以给ED-SCLC患者带来ORR和PFS的获益，但需要III期临床研究予以证实。
